Каллісте Шолл і Морган Ульріх (TA Instruments)
Переклад і підготовка: ЛЕМ Україна
Виробники медикаментів використовують реологічний аналіз для моніторингу характеристик різної продукції – чи то в’язкість гідрогелів (для догляду за ранами або регенерації тканин), чи то границя плинності засобів місцевого застосування (як-от креми для лікування акне або грибкових захворювань) – а також для усунення дефектної продукції з кожній партії, тим самим гарантуючи безпечність і ефективність препаратів, коли вони надходить до пацієнтів.
Основна функція лікарського засобу – націлитись та вплинути на певну біологічну область або систему організму. Шлях, яким препарат потрапляє туди, і навіть те, наскільки стрімко він вивільнює діючі речовини, залежать від швидкості та характеру його плину при різних напруженнях – ось чому реологічний аналіз є життєво важливим майже для кожного етапу розробки лікарського засобу, особливо, при виконанні задач контролю якості на виробничій дільниці.
Що таке реологія?
Реологія – це галузь науки, яка вивчає та оцінює плин. Ефективність лікарського препарату залежить від того, як і куди він рухається в організмі, тому в фармацевтичній промисловості виробники повинні досягти узгодженості по реологічним властивостям для кожної виготовленої рецептури або способу її застосування при лікуванні. Зокрема, необхідно розуміти і кількісно визначати зв’язок між двома наступними характеристиками.
- Деформація – міра того, як матеріал змінюється при прикладанні до нього сили. Ці дані важливі для виробництва медикаментів місцевого застосування (креми і лосьйони), які повинні бути стабільними під час зберіганні аж допоки рух на кшталт втирання або розмазування не дозволять їм бути поглинутими шкірою.
- Плинність – міра руху матеріалу від однієї точки до іншої. Вона є обернено пропорційною в’язкості. У той час як препарати місцевого застосування мають високу в’язкість у стані спокою, що дозволяє підтримувати густу й придатну до намазування текстуру, вакцини повинні мати набагато вищу плинність, щоб проходити через голку шприца.
Ключові реологічні вимірювання для контролю якості медикаментів
При масштабному виробництві необхідно мінімізувати відмінності між характеристиками медикаментів з різних партій продукції. Між іншим, це передбачає вимірювання та моніторинг наступних чотирьох реологічних характеристик в межах процесу контролю якості (QC – Quality Control).
- В’язкість – міра опору речовини рухові, або міра її “загущеності”. В’язкість може змінюватися під дією різних рівнів напруження або температури, впливаючи як на механізм доставки препарату (наприклад, місцевий або оральний), так і на середовище, в якому його можна безпечно виробляти та зберігати.
- Границя плинності – мінімальне напруження в матеріалі, при якому характер його поведінки змінюється з твердотільного на рідинний. У випадку лікарських засобів місцевого застосування розуміння цієї границі дозволяє запобігати сепарації компонентів препарату після того, як вони буди перемішані.
- Псевдопластичність (зсувне розрідження) – характерна для певних речовин властивість зменшувати в’язкість при зростанні швидкості зсуву та напруження зсуву. Цей ефект забезпечує плавний плин під час нанесення препарату.
- Тиксотропність – властивість деяких речовин, зменшувати позірну в’язкість при виникненні в них напруження зсуву (під час помішування, помпування, струшування тощо), але відновлювати її, коли напруження зникає. Тиксотропну поведінку демонструють деякі назальні спреї. Їхня в’язкість зменшується при “розпиленні” з пляшки, і відновлюється, коли рідина осідає на поверхні носової порожнини.
Чому реологія важлива для контролю якості медикаментів
Зазвичай, для випуску на ринок лікарського засобу потрібно понад десять років. Коли це відбувається, препарат не просто проходить переконливу та складну процедуру схвалення регуляторними органами; його ретельно випробують для визначення способу застосування, технології виробництва та навіть умов зберігання. Але жодне з цих досліджень не гарантує, що при потраплянні до пацієнта засіб буде ефективним, якщо його виробництво не супроводжується суворими заходами контролю якості. Ось чому, наприклад, Управління з продовольства і медикаментів США (The U.S. Food and Drug Administration, FDA) перш ніж видати дозвіл для багато-яких препаратів, вимагає від виробників встановити протокол випуску партії продукції (Lot Release Protocol) – набір правил і механізмів контролю якості, які забезпечують стабільне виробництво.
Незначні зміни характеристик (чи то несправності) виробничого обладнання, оточуючого середовища або навіть якості інгредієнтів можуть змінити реологічні властивості лікарського засобу, що, в свою чергу, може зробити його неефективним і навіть небезпечним. Наприклад, для швидкого потрапляння в кровотік, муколітичні або буккальні препарати повинні поглинатися через поверхні вологих порожнин, як-от ніс, рот, ясна або внутрішня сторона щоки. Якщо при виготовленні якоїсь партії препарату його композиція є неправильною або піддається надмірному перемішуванню, то результуюча в’язкість може змінитися, що зрештою буде перешкоджати засвоєнню засобу в місці застосування.
Тільки аналіз узгодженості, проведений за допомогою спеціалізованих приладів, як-от реометри, може виявити дефектні партії ліків перш ніж вони потраплять до аптек. Ось чому реологічний контроль якості важливий для різних категорій фармацевтичної продукції.
Місцеве та дерматологічне лікування
Найрозповсюдженіші захворювання шкіри лікуються за допомогою місцевих засобів у вигляді кремів, лосьйонів або гелів. Кінцеві рецептури таких виробів мусять бути псевдопластичними з наступних причин.
- Після того, як їхні інгредієнти були змішані під час виробництва, такі препарати повинні мати високу в’язкість у стані спокою, щоб зупинити седиментацію (тобто просторове розділення з часом інгредієнтів, що мають різну текстуру).
- Незважаючи на більш високу в’язкість в стані спокою, речовина повинна збільшувати свою плинність, коли пацієнт або лікар відбирає її з упаковки чи то шляхом помпування, чи то вичавлюючи її з туби, чи то навіть зачерпуючи пальцем.
- Гладка текстура та легкість розмазування при нанесенні відчуваються більш приємними, а це означає, що пацієнт охочіше дотримуватиметься правил застосування препарату.
Псевдопластичні речовини складно виготовляти, оскільки кожну партію продукції необхідно перемішувати з силою, величина якої знаходиться в допустимому діапазоні значень. Якщо сила занадто мала, то в стані спокою інгредієнти будуть розділятися (седиментація), якщо занадто велика, то препарат буде недостатньо в’язким при нанесенні. Вимірювання, які проводяться в межах контролю якості – наприклад, циклічні випробування на реометрі – запобігають тому, щоб на полиці аптек потрапляли занадто перемішані або неякісні лікарські засоби місцевого застосування.
Гідрогелі
Використання гідрогелів в біомедичних і фармацевтичних застосуваннях зростає через те, що вони здатні утримувати велику кількість води всередині сітки зв’язаних полімерних ланцюгів, але при цьому поводять себе подібно до твердого тіла. Така структура є ідеальною для методів лікування in vivo, як-от створення тканинних каркасів або контактних лінз.
Завдяки своїм реологічним властивостям гідрогелі є особливо ефективними в якості систем доставки лікарських засобів місцевого застосування. Речовина все ще здатна розподілятися по поверхні, але при цьому зберігає свою структуру в такій мірі, що її можна безпосередньо скеровувати на певну ділянку без стікання або швидкого засвоєння. Наприклад, ефект місцевого знеболювального препарату Astero обумовлений його гідрогелевими властивостями, які дозволяють лідокаїну вивільнюватися та засвоюватися протягом тривалого періоду часу замість того, щоб він був миттєво всмоктаний, як це відбувається з менш в’язкою речовиною.
Проте саме вищезазначені якості надають гідрогелям унікально високу чутливість до температури та механічного впливу; для розуміння цього просто лишіть желе на сонці або розмішайте його ложкою, і Ви побачите, як воно необоротно трансформується. Ось чому такий прилад як ротаційний реометр може бути використаний для перевірки того, що конкретна партія продукції має належні властивості в стані спокою та ще не переходила конкретну границю плинності перш ніж покинути виробничу дільницю.
Пероральні суспензії
Така лікарська форма нагадує сувенірну скляну кулю зі снігом, в якій активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ) є завислим (але не повністю розчиненим) в рідини. І як у випадку кулі зі снігом, частинки можуть осідати на дні контейнера, якщо оточуюча рідина у стані спокою є недостатньо в’язкою, щоб “утримувати” АФІ на місці. Якщо це так, то перш ніж пацієнт прийме препарат, його необхідно струсити для того, щоб рівномірно розподілити концентровану дозу.
З точки зору введення пацієнтові ця лікарська форма є однією з найменш інвазійних і найпростіших, оскільки рідину легше ковтати, ніж таблетки, і вона є менш болісною, ніж голка. Ось чому в такій формі зазвичай виробляються педіатричні ліки (наприклад, ібупрофен для немовлят).
Однак, в процесі виробництва концентрація АФІ в продукції з різних партій може розрізнятися внаслідок розбіжностей значень в’язкості рідини, а також сили, з якою здійснюється перемішування рецептури. Щоб запобігати цьому необхідно аналізувати узгодженість в’язкопружної поведінки препарату за допомогою реометра.
Виробничі процеси і дизайн упаковки
По мірі того, як препарат або спосіб його лікувального застосування наближається до комерціалізації, спонсори і контрактні виробники повинні розробити та вдосконалити процеси, що забезпечуватимуть однорідність якості при виробництві в будь-якому масштабі. Зазвичай, це систематизується та затверджується регуляторними органами; наприклад, FDA (США) робить це через Lot Release Protocol. Реологічний аналіз є невід’ємною частиною даного процесу, оскільки він дозволяє встановити допустимі порогові значення, наприклад, швидкості зсуву при перемішуванні емульсій для того, щоб отримати суспензію з повним використанням необхідної кількості АФІ без шкоди для текстури препарату.
При використанні лікарських засобів місцевого застосування, самостійну роль може грати їхня упаковка. Прикладом є Astero – знеболювальний гідрогель для догляду за ранами, що постачається в спеціальному флаконі з помпою для точного дозування. Це стало можливим лише завдяки тому, що розробники дослідили швидкість плину матеріалу, визначивши величину сили, яку треба прикласти до гідрогелю, щоб вивільнити точну його кількість.
Реологічний аналіз на виробничій дільниці
Більшість виробників фармацевтичної продукції не є експертами в реології. Їхня спеціалізація – це масове виробництво, і не обов’язково фундаментальна фізика деформації та плину.
Ось чому ефективне, адаптивне і легке у використанні обладнання має вирішальне значення для пришвидшення процесу контроля якості. Контрактна організація з розробки і виробництва (Contract Development and Manufacturing Organization, CDMO), що створила завод для масового виробництва життєво важливих лікувальних засобів, який відповідає критеріям належної виробничої практики (Good manufacturing practice, GMP), потребує високопродуктивних випробувань та швидкої адаптації, щоб кожна партія продукції випускалась з дотриманням графіку.
Реометр Discovery Core Rheometer (DCR) виробництва TA Instruments був спеціально спроєктований для задоволення вимог контроля якості в фармацевтичній промисловості. Його фундаментальною перевагою є можливість проводити вимірювання в певному діапазоні швидкостей зсуву при різних температурах, а не просто при одному значенні швидкості, як це робить традиційний віскозиметр. Але, що найважливіше, завдяки своїй інтуїтивно зрозумілій конструкції, цей реометр забезпечує високу пропускну здатність. Виробники можуть проводити випробування на тому рівні виробничого масштабу, який потрібен для підтримки безперервної роботи технологічних ліній. В той же час, програмне забезпечення реометра RheoGuide гарантує зручну роботу з ним для користувачів будь-якого рівня.
